AHR-Inhibitor BAY2416964: Zellversuch zeigt weniger Entzündungsbotenstoffe

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen stellen die biomedizinische Forschung vor anhaltende Herausforderungen bei der Ursachenklärung. Eine Untersuchung des Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research (WEHI) und des Royal Melbourne Hospital liefert neue Einblicke in die frühesten Krankheitsstadien.

Die Forschenden identifizierten bei Betroffenen einen schwelenden, intrinsischen Molekulardefekt in den Darmzellen. Dieser prädisponiert die Zellen zur Selbstzerstörung und lässt sich selbst bei Patienten nachweisen, die sich ohne akute Symptome in Remission befinden.

In der Krankheitsentwicklung gilt dieser Mechanismus als einer der ersten Dominosteine. Da die Studie auf der Analyse von menschlichem Gewebe sowie patientenabgeleiteten Organoiden statt auf Tiermodellen basiert, sehen die Wissenschaftler darin konkrete Ansätze für die Früherkennung, die Vorbeugung akuter Schübe sowie personalisierte Therapien.

Mikroumgebung und Barrierefunktion nach der Entzündung

Die Stabilität des Epithels ist für den Darm als größtes Immunorgan des menschlichen Körpers entscheidend. Eine gesunde Schleimschicht trennt auf einer geschätzten Darmoberfläche von 200 bis 300 Quadratmetern das Mikrobiom vom Epithel, wobei mikrobielle Stoffwechselprodukte die Integrität dieser Schicht steuern.

Dass akute Entzündungen dauerhafte Spuren im Gewebe hinterlassen können, zeigt eine Mausstudie des Weizmann Institute of Science. Selbst nach 80 Tagen Erholung waren in der Koloskopie klinische Entzündungszeichen sichtbar.

Neben einer gestörten Membran und einer veränderten extrazellulären Matrix wiesen die Forscher erhöhte Biomarker für chronisch entzündliche Darmerkrankungen nach, darunter Kollagen XVIII.

Gesunde Stammzellen, die auf der veränderten Matrix entzündeter Mäuse platziert wurden, übernahmen ein entzündliches Biomarkerprofil. Dies deutet darauf hin, dass eine akute Entzündung die epitheliale Matrix irreversibel schädigen und die Regeneration nachhaltig beeinträchtigen kann.

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Intrazelluläre Signalwege und Entzündungsregulation

Neben strukturellen Gewebeveränderungen stehen zelluläre Signalnetzwerke im Fokus der Analysen. Ein Übersichtsartikel hebt den Botenstoff Interleukin-6 (IL-6) hervor, ein aus 184 Aminosäuren bestehendes Zytokin mit einem Molekulargewicht von etwa 21 bis 28 Kilodalton, dessen Gen auf Chromosom 7p21 lokalisiert ist.

Während klassische Signalwege über membrangebundene Rezeptoren verlaufen, gilt das Trans-Signaling über lösliche Rezeptoren als maßgeblicher Pfad entzündlicher Pathologien.

Auf intrazellulärer Ebene steuern posttranslationale Modifikationen das Entzündungsgeschehen bei Colitis ulcerosa, wobei der Transkriptionsfaktor NF-?B als zentraler Konvergenzpunkt fungiert. Fachübersichten verweisen auf gegenläufige Phosphorylierungen der Kinase TAK1 sowie auf Verminderungen der Proteine KAT2B, SIRT1, UBC9 und PIAS1 bei Patienten.

Gleichzeitig zeigen sich Faktoren wie SENP7 und RNF183 im entzündeten Kolongewebe erhöht, wobei RNF183 mit dem klinischen Mayo-Score korreliert. RNF5 wiederum ist bei Betroffenen reduziert und wird mit einem Nichtansprechen auf Anti-TNF-Therapien in Verbindung gebracht.

Für gezielte Eingriffe in Zellsysteme untersuchte eine im Journal Molecular Biology Reports veröffentlichte Arbeit den AHR-Inhibitor BAY2416964. Im Zellmodell senkte die Substanz unter Stimulation signifikant die Expression von TIPARP- und IL-8-mRNA, während Effekte auf IL-6 und TNF-? statistisch nicht signifikant blieben.

Stoffwechselachsen und extraintestinale Manifestationen

Entzündungsprozesse im Darm sind eng mit dem hepatischen und mikrobiellen Stoffwechsel verknüpft. Forschende der China Pharmaceutical University um Wang Guangji und Hao Haiping legten dar, dass bei einer Kolitis der Rezeptor PPAR? aktiviert und Liganden des Kernrezeptors FXR im Ileum reduziert werden. Dies hemmt die Signalachse FXR-FGF19/15 und steigert die Gallensäuresynthese über das Enzym CYP7A1, wobei PPAR?-Agonisten die Entzündung verschlimmerten.

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Ein Knockout von PPAR? oder die Gabe von niedrig dosiertem rekombinantem FGF19 konnte die Homöostase wiederherstellen. Eine Untersuchung von Stallhofer und Kollegen zeigte zudem, dass Patienten eine verringerte Alpha-Diversität des Mikrobioms und ein erniedrigtes Verhältnis von sekundären zu primären Gallensäuren aufweisen, was die Aktivität des Gallensäurerezeptors TGR5 herabsetzt.

Die Folgen chronischer Darmentzündungen reichen oft über das Verdauungsorgan hinaus. Laut einer Übersichtsarbeit in Communications Medicine treten bei bis zu 50 Prozent der Patienten im Verlauf extraintestinale Manifestationen auf. Am häufigsten ist die assoziierte Arthritis. Eine okuläre Beteiligung wird in Schätzungen mit 4 bis 12 Prozent beziffert, während gezielte ophthalmologische Screenings Raten von 30 bis 40 Prozent ergaben.