ADP-Ribose: Abbauprodukt löst ferroptotischen Zelltod von Neuronen aus
Veröffentlicht am: 30.10.2026 um 06:04 Uhr | Redaktion boerse-global.de
Fachartikel thematisieren die zentrale Rolle des Coenzyms Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+) für die Aufrechterhaltung komplexer Gehirnprozesse sowie für die kognitive Funktion über die gesamte Lebensspanne hinweg. Neue Publikationen und Analysen beleuchten die biochemischen Synthesewege, die Funktionsweise beteiligter Enzymfamilien sowie die pathophysiologischen Konsequenzen von Stoffwechselstörungen für neurologische Erkrankungen.
Synthesewege und Regulation des zellulären Spiegels
Die Biosynthese von NAD+ im Organismus erfolgt über zwei Hauptwege. Neben dem De-novo-Weg, der auf Tryptophan oder Asparaginsäure basiert und in Geweben wie der Leber aktiver ist, existiert der sogenannte Salvage-Weg. Dieser nutzt als Vorstufen Nicotinsäure, Nicotinamid sowie Nicotinamid-Ribosid, die Formen von Vitamin B3 darstellen. Ein Mangel an Vitamin B3 kann zur Mangelkrankheit Pellagra führen.
Als geschwindigkeitsbegrenzender Schritt im Haupt-Salvage-Weg gilt das Enzym NAMPT, das Nicotinamid in Nicotinamidmononukleotid (NMN) umwandelt, bevor dieses anschließend zu NAD+ umgesetzt wird. Störungen im NAD+-Stoffwechsel stehen nachweislich in Zusammenhang mit dem Altern und chronischen Erkrankungen wie neurodegenerativen Störungen und metabolischen Syndromen.
Rolle der Sirtuine bei Genregulation und Zellschutz
Zu den zentralen Vermittlern der NAD+-Wirkung gehören die Sirtuine (SIRT1 bis SIRT7), eine Gruppe NAD+-abhängiger Enzyme mit unterschiedlichen zellulären Lokalisationen. Während SIRT1, SIRT6 und SIRT7 im Zellkern operieren und dort die Genregulation sowie die DNA-Stabilität steuern, wirkt SIRT2 im Zellplasma.
SIRT3, SIRT4 und SIRT5 sind in den Mitochondrien angesiedelt, wo sie Funktionen in der Energieproduktion, der ATP-Synthese, dem Citratzyklus, dem Harnstoffzyklus und der Glykolyse regulieren.
Fachberichte heben insbesondere hervor, dass SIRT6 DNA-Doppelstrangbrüche repariert und den Erhalt der Telomere sichert. Ein Mangel an SIRT6 führte in Tierversuchen zu vorzeitiger Alterung. Ein Abfall von SIRT3 bewirkt hingegen eine Hyperacetylierung und eine verstärkte Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Dies erhöht das Risiko für Herzfibrose, Neurodegeneration und altersbedingten Muskelschwund.
Hinsichtlich therapeutischer Ansätze zeigte Resveratrol in experimentellen Modellen zwar Effekte, die denen einer Kalorienrestriktion ähneln, die Spezifität und der Nutzen beim Menschen gelten jedoch als begrenzt. Auch für den Einsatz von NAD+-Vorstufen ist die Evidenz bei Menschen krankheitsspezifisch und nicht universell konsistent.
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Abbauwege, Ferroptose und oxidativer Stress
Neben den positiven Effekten rückten jüngst auch die Folgen von NAD+-Kataboliten in den Fokus der Forschung. Laut einem Bericht der Fachzeitschrift Nature Chemical Biology induziert ADP-Ribose – ein Abbauprodukt, das durch PARP1 und die Poly(ADP-Ribose)-Glycohydrolase gebildet wird – neuronale Ferroptose.
Extrazelluläre ADP-Ribose bindet und hemmt den Nukleosidtransporter ENT2 (SLC29A2). Dies unterdrückt die Wiederverwertung von Nukleotiden und treibt eine kompensatorische Überaktivierung der De-novo-Purin- und Pyrimidin-Biosynthese an.
Infolgedessen erzeugen die Enzyme Xanthin-Oxidase (XO) und Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) Schübe von Superoxid, was zu Lipidperoxidation und ferroptotischem Zelltod von Neuronen führt. In neurologischen Krankheitsmodellen akkumuliert ADP-Ribose, und eine akute Gabe reproduzierte ferroptotische Neurodegeneration in vivo.
Experimentell milderten ein Knockdown von PARP1, eine durch NUDT9 vermittelte Hydrolyse oder eine duale Hemmung von XO und DHODH kognitive Defizite in Modellen für intrazerebrale Hämorrhagien ab.
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Ergänzend dazu veröffentlichte das Peking Union Medical College Ergebnisse zu oxidativem Stress als Kennzeichen des Alterns. Während funktionale Folgen einer Oxidation des Nukleotidtriphosphat-Pools (NTP) bisher weitgehend unklar waren, zeigte sich, dass oxidiertes Guanosintriphosphat (8-oxoGTP) durch direkte GTP-Oxidation oder Phosphorylierung oxidierter Intermediate entsteht.
Dieses Molekül kann in neu synthetisierte RNA eingebaut werden, was die RNA-Integrität sowie die Proteinsynthese beeinträchtigt, und zudem als Signalmolekül mit GTP-bindenden Proteinen interagieren.
