Genkyotex, Wirksamkeitsendpunkte

Genkyotex (Paris:GKTX) (Brüssel:GKTX) (Euronext Paris und Brüssel: FR00011790542 – GKTX) gab heute bekannt, dass der führende Produktkandidat GKT831, ein NOX1 / 4-Inhibitor, bereits nach sechswöchiger Behandlung sowohl den primären als auch den sekundären vorläufigen Wirksamkeitsendpunkt mit hoher statistischer Signifikanz erreicht hat.

05.11.2018 - 21:13:15

Genkyotex erreicht primäre und sekundäre vorläufige Wirksamkeitsendpunkte in Phase-2-Studie zu GKT831 bei primär biliärer Cholangitis. Die Daten legen nahe, dass GKT831 eine attraktive therapeutische Option für eine breite PBC-Population ist, und untermauern eine Weiterentwicklung für mehrere fibrotische Erkrankungen wie NASH und IPF.

Darüber hinaus deuten die schrittweisen Senkungen gegenüber dem Ausgangswert bis zur zweiten und sechsten Woche darauf hin, dass bei fortgesetzter Behandlung weitere Verbesserungen erzielt werden können. Konkret wurde mit einer Dosis von 400 mg zweimal täglich (BID) eine GGT-Senkung von 15 % in Woche 2 und eine Senkung von 23 % in Woche 6 erzielt. Die ALP-Senkung betrug 12 % in Woche 2 und 17 % in Woche 6.

Nach sechswöchiger Behandlung wurde die Zwischenanalyse bei 92 Patienten durchgeführt. Die endgültigen Studienergebnisse nach einer 24-wöchigen Behandlung von 111 PBC-Patienten werden im Frühjahr 2019 erwartet. Die Endergebnisse werden zudem weitere Endpunkte zur Beurteilung der Lebensqualität (Müdigkeit und Juckreiz), Fibrose und Cholestase beinhalten.

Elias Papatheodorou, Chief Executive Officer von Genkyotex, kommentierte: „Die klinischen Daten sind ein weiterer Beleg, dass GKT831 ein neuartiger antifibrotischer Kandidat ist, und bestätigen den therapeutischen Wert der NOX-Inhibition für Patienten. NOX-Inhibitoren sind eine aufkommende therapeutische Klasse, mit der zahlreiche menschliche Krankheiten mit unerfülltem medizinischen Bedarf behandelt werden können. Nach diesen Zwischenergebnissen untersuchen wir Optionen für die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) und primär sklerosierende Cholangitis (PSC).“

Philippe Wiesel, Chief Medical Officer von Genkyotex, kommentierte: „Der signifikante Effekt auf den primären Endpunkt GGT, einen Marker für entzündliche und cholestatische Lebererkrankungen, stellt eine klinische Bestätigung des Wirkmechanismus von GKT831 dar. Wir sind vom äußerst signifikanten Effekt auf die ALP sehr beeindruckt, ein Hinweis auf den Schutz der Cholangiozyten. Vor allem ist die ALP ein wichtiger Endpunkt, der weltweit der Zulassung zugrunde gelegt wird. Wir freuen uns auf den Beginn der vom NIH finanzierten Phase-2-Studie zur IPF, die für das erste Halbjahr 2019 geplant ist, die Fortsetzung der von der JDRF finanzierten Phase 2-Studie zu DKD und natürlich auf die endgültigen Daten der Phase 2-Studie zur PBC in der 24. Woche im Frühjahr 2019.“

Über die Phase-2-Studie zur PBC mit GKT831

Die 24-wöchige placebokontrollierte Studie wird in 62 Zentren (USA, Kanada, Belgien, Deutschland, Griechenland, Italien, Spanien, Großbritannien und Israel) durchgeführt. In die Studie aufgenommen wurden PBC-Patienten, die nur ungenügend auf Ursodeoxycholsäure (UDCA) ansprachen. Dabei handelt es sich um eine schwer zu behandelnde Patientenpopulation, bei der die Krankheit wahrscheinlich zu einer Zirrhose und schließlich zur Lebertransplantation oder zum Tod führt. Die Voraussetzungen für die Studie waren eine erhöhte Konzentration der alkalischen Phosphatase (ALP; >1,5XULN) und eine erhöhte Konzentration der Gammaglutamyl-Tranpeptidase (GGT; >1,5 XULN) bei den Patienten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist die Veränderung der GGT in Woche 24. Wichtige sekundäre Endpunkte sind weitere Marker für Schädigungen von Leber und Gallengang, Marker für Entzündungen, nichtinvasive Marker der Leberfibrose einschließlich Lebersteifigkeit, die durch eine transiente Elastographie untersucht wird, der Enhanced Liver Fibrosis (ELF) Score und zirkulierende Kollagenfragmente wie proC3. Darüber hinaus werden Indikatoren für die Lebensqualität einschließlich Juckreiz und Müdigkeit bewertet. Zudem werden Marker für den Gallensäurestoffwechsel und die Immunaktivierung untersucht.

Insgesamt 111 Patienten wurden nach einem Randomisierungsverhältnis von 1:1:1:1 in drei Gruppen eingeteilt: UDCA plus Placebo, UDCA plus GKT831 400 mg einmal täglich (OD) und UDCA plus 400 mg zweimal täglich (BID). Bei dieser Studie handelt es sich um eine der bislang größten durchgeführten Phase-2-Studien zur PBC.

Weitere Informationen zum Studiendesign und zu den Zulassungskriterien finden Sie auf der Website ClinicalTrial.gov: NCT03226067.

Über die Zwischenanalyse und die Patientenmerkmale zu Studienbeginn

Die Zwischenanalyse zur Wirksamkeit wurde nach einer sechswöchigen Behandlung von 92 Patienten durchgeführt. Zu Beginn der Studie lagen die durchschnittlichen ALP-Werte bei 304, 282 bzw. 350 IU/L in den Gruppen mit Placebo, 400 mg GKT831 OD und 400 mg GKT831 BID. Die durchschnittlichen GGT-Ausgangswerte lagen bei 224, 215 bzw. 237 IU/L in den Gruppen mit Placebo, 400 mg GKT831 OD und 400 mg GKT831 BID.

Veränderungen beim primären Wirksamkeitsendpunkt GGT, einem Marker für Schädigungen von Leber- und Gallengang, waren: -7 % in der Placebogruppe, -12 % in der Gruppe mit 400 mg OD und -23 % in der Gruppe mit 400 mg BID (p<0,01 für die Gruppe mit 400 mg BID vs. Placebo).

Veränderungen beim wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkt ALP, einem Marker für Schädigungen des Gallengangs, waren: -2 % in der Placebogruppe, -8 % in der Gruppe mit 400 mg OD und -17 % in der Gruppe mit 400 mg BID (p<0,001 in der Gruppe mit 400 mg BID vs. Placebo). Bei PBC wird eine Senkung der ALP von mindestens 15 % als aussagekräftige biochemische Reaktion erachtet. Eine 15-%ige ALP-Senkung wurde bei 53 % der Patienten in der Gruppe mit 400 mg BID erreicht, verglichen mit 16 % in der Placebogruppe und 26 % in der Gruppe mit GKT831 400 mg OD.

Es wurden Marker für Schädigungen der Leber und Entzündungen untersucht. Obwohl die beteiligten Patienten relativ niedrige Konzentrationen von Lebertransaminase und hochempfindlichem C-reaktiven Protein aufwiesen, zeigten sich dosisabhängige Reduzierungen.

  Patientenmerkmale zu Studienbeginn und absolute Veränderungen von GGT und ALP Patientenmerkmale zu Studienbeginn       Placebo   GKT831
400 mg OD   GKT831
400 mg BID N       31   31   30 Alter (Jahre)       56 (10)   56 (10)   55 (9) Frauen (%)       97   84   93 GGT (IU/L)       224 (212)   215 (154)   237 (193) ALP (IU/L)       304 (151)   282 (89)   350 (177) ALT (IU/L)       44 (18)   44 (22)   55 (34) AST (IU/L)       44 (19)   43 (20)   50 (33) Bilirubin insgesamt (µmol/L)       10,2 (4,1)   11,0 (4,6)   10,8 (4,7) hsCRP (mg/L)       5,0 (4,9)   5,8 (5,7)   4,7 (5,1) Absolute und prozentuale Veränderungen von GGT und ALP in Woche 6 GGT - prozentuale Veränderungen (%)       -7 (18)   -12 (23)   -23 (23) GGT - absolute Veränderungen (IU/L)       -16 (63)   -19 (81)   -57 (69) ALP - prozentuale Veränderungen (%)       -2 (16)   -8 (13)   -17 (13) ALP - absolute Veränderungen (IU/L)       -17 (64)   -25 (43)   -62 (64) Werte, ausgedrückt als Mittelwerte (SD). Ausgangswert: Tag 1.

Über die Analyse zur klinischen Sicherheit und Pharmakokinetik (PK)

Bislang haben die PBC-Patienten GKT831 gut vertragen. Am 25. Oktober 2018 bewertete das dritte Safety Monitoring Board die Sicherheitsdaten von 110 Patienten, die jeweils den Gruppen GKT831 400 mg OD, GKT831 mg BID oder Placebo zugeordnet waren. Von den untersuchten Patienten hatten 87 Patienten eine sechswöchige Behandlung abgeschlossen, 69 Probanden hatten die 12. Woche erreicht und von diesen hatten 41 die vollständige 24-wöchige Behandlung abgeschlossen. Das SMB gab eine positive Empfehlung ab. Bislang wurde ein einziges schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE), ein Fall mit einer Harnwegsinfektion Grad 1, gemeldet. Die Prüfsubstanz wurde nicht ausgesetzt und die SAE wurden nicht mit der Prüfsubstanz in Verbindung gebracht. Wichtig ist, dass bislang kein Patient die Studie aufgrund von Juckreiz abgebrochen hat.

Es wurde eine erste PK-Analyse durchgeführt. Die Plasmakonzentrationen von GKT831 und seinem wichtigsten aktiven Metaboliten GKT138184 wurden nach einer Verabreichung von 2, 12 bzw. 18 Wochen gemessen. Die zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse verfügbaren Wirkstoffkonzentrationen wurden analysiert. Wie erwartet, hatten Patienten, die 400 mg BID erhielten, höhere Through-Werte (Prä-Dosis) im Vergleich zu Patienten, die 400 mg OD erhielten. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Werte der Wirkstoffexposition mit den Erwartungen und den beiden Dosiermengen der Studie übereinstimmten. Diese Ergebnisse werden die Grundlage für die Dosisauswahl künftiger klinischer Studien zu GKT831 bei mehreren fibrotischen Erkrankungen bilden.

Details zur Telefonkonferenz

Zur Erörterung der Ergebnisse wird Genkyotex heute, Montag, 5. November 2018, um 15 Uhr MEZ/9 Uhr EDT eine Telefonkonferenz abhalten.

Für einen Zugang zur Telefonkonferenz wählen Sie bitte die folgenden Nummern:

Frankreich: +33 (0)1 72 72 74 03
Belgien: +32 24 03 58 16
Schweiz: +41 445 831 805
Vereinigtes Königreich: +44 207 194 37 59
USA: +1 (646) 722 49 16

PIN: 79 25 79 31#

Die vom Managementteam kommentierte Präsentation steht unter folgendem Link zur Verfügung:

Genkyotex Conference Call

Eine Aufzeichnung der Telefonkonferenz steht 90 Tage nach der Sitzung unter folgenden Logins zur Verfügung:

Frankreich: +33 (0)1 70 71 01 60
Belgien: +32 24 03 72 61
Schweiz: +41 225 804 208
Vereinigtes Königreich: +44 203 364 51 47
USA: +1 (646) 722 49 69
Zugangs-Code: 41 88 03 324 #

Über die primär biliäre Cholangitis

PBC ist eine seltene chronische Autoimmunerkrankung, die zur fortschreitenden Zerstörung der Gallengänge führt. Ein verminderter Gallenfluss und die Bildung toxischer Gallensäuren führen zu weiteren Schädigungen der Gallengänge und der Leber. Im Laufe der Zeit entwickeln die Patienten eine fortschreitende Leberfibrose, Zirrhose, Leberversagen und haben ein höheres Risiko, an Leberkrebs zu erkranken. PBC tritt in erster Linie bei Frauen auf und schränkt die Lebensqualität stark ein, da sie Müdigkeit und Juckreiz verursacht.

Über Genkyotex

Genkyotex ist ein führendes biopharmazeutisches Unternehmen für NOX-Therapeutika. Es ist an der Euronext Paris und Euronext Brüssel notiert. Als führendes Unternehmen für NOX- Therapeutika basiert sein einzigartiger therapeutischer Ansatz auf einer selektiven Hemmung von NOX-Enzymen, die mehrere Krankheitsprozesse wie Fibrose, Entzündung, Schmerzverarbeitung, Krebsentstehung und Neurodegeneration verstärken.

Die Plattform von Genkyotex ermöglicht die Identifizierung von oral verfügbaren kleinen Molekülen, die selektiv bestimmte NOX-Enzyme hemmen. Genkyotex entwickelt eine Pipeline von First-in-Class-Produktkandidaten, die auf ein oder mehrere NOX-Enzyme abzielen. Der führende Produktkandidat GKT831, ein NOX1- und NOX4-Inhibitor, wird in einer klinischen Phase-II-Studie zu primär biliärer Cholangitis (PBC, eine seltene fibrotische Erkrankung) und in einer Investigator-initierten klinischen Phase-II-Studie zu Typ-1-Diabetes und Nierenerkrankungen (DKD) untersucht. Das US-amerikanische National Institutes of Health (NIH) hat Fördermittel in Höhe von 8,9 Millionen US-Dollar an Professor Victor Thannickal von der University of Alabama in Birmingham (UAB) vergeben, um ein mehrjähriges Forschungsprogramm zu finanzieren, das die Rolle von NOX-Enzymen bei der idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF) untersucht, einer chronischen Lungenerkrankung, die zu einer Fibrose der Lunge führt. Zentraler Bestandteil des Programms wird die Durchführung einer Phase-2-Studie zu GKT831 bei Patienten mit IPF sein. Dieser Produktkandidat könnte zudem bei weiteren fibrotischen Indikationen wirken. Der zweite Produktkandidat, GKT771, ist ein NOX1-Inhibitor, der auf mehrere Signalwege abzielt, die bei Angiogenese, Schmerzverarbeitung und Entzündung eine Rolle spielen und sich derzeit in präklinischen Tests befindet.

Genkyotex verfügt zudem über eine vielseitige Plattform, die sich gut für die Entwicklung verschiedener Immuntherapien (Vaxiclase) eignet. Mit dem Serum Institute of India Private Ltd (Serum Institute), dem weltweit größten Hersteller von Impfstoffdosen, wurde eine Partnerschaft rund um die Verwendung von Vaxiclase als Antigen als solches (GTL003) vereinbart, die die Entwicklung von zellulären multivalenten Kombinationsimpfstoffen gegen eine Vielzahl von Infektionskrankheiten durch das Serum Institute zum Inhalt hat. Durch diese Partnerschaft könnte Genkyotex in Zukunft rund 150 Millionen Euro Umsatz vor Lizenzgebühren erwirtschaften.

Weitere Informationen finden Sie unter www.genkyotex.com.

Haftungsausschluss

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