Fachmagazin, Blood

Eine neue im Fachmagazin Blood veröffentlichte Studie zeigt, dass die Messung der Negativität der minimalen Resterkrankung mittels der Sequenzierungsplattform der nächsten Generation von Adaptive Biotechnologies ein wichtiger...

05.10.2018 - 07:06:28

Das Myelom ist eine unheilbare Krebserkrankung der Plasmazellen, die üblicherweise im Knochenmark entsteht. Es ist die zweithäufigste Form von Blutkrebs, die 1,5 Mal so viele Männer wie Frauen betrifft. MRD bezieht sich auf die kleine Anzahl von Krebszellen, die nach der Behandlung im Körper des Patienten verbleiben und häufig keine Anzeichen oder Symptome verursachen, letztlich jedoch zum Wiederauftreten der Krankheit führen können. Diese Restzellen können in sehr geringem Umfang vorhanden sein und lassen sich nur mit hochempfindlichen Tests erkennen. Selbst kleine Mengen von MRD während und nach der Behandlung können tiefgreifende Auswirkungen auf den Behandlungserfolg und die Ergebnisse für Patienten haben. Ein Test, der das Vorhandensein und sehr geringe Mengen von MRD zuverlässig feststellen kann, lässt sich in klinischen Studien und in der klinischen Praxis einsetzen, um klinische Ergebnisse vorherzusagen, das Management zu unterstützen und die Patientenversorgung zu verbessern.

„Die IFM-2009-Analyse zeigt, dass MRD der wichtigste prognostische Indikator bei klinischen Studien zum Myelom ist, sofern sie mit einem hochsensiblen NGS-MRD-Test gemessen wird“, so Hervé Avet-Loiseau, MD, PhD, Leiter des Labors für Myelom-Genomik am Universitäts-Krebszentrum Toulouse und Co-Autor. „Patienten, die in der Studie mittels des NGS-MRD-Tests, der eine einzelne Myelom-Zelle unter einer Million gesunden Zellen erkennen kann, einen negativen MRD-Befund erzielten, hatten bessere Ergebnisse, unabhängig von der Behandlung, Risikofaktoren und dem Krankheitsstadium. Angesichts der Tatsache, dass selbst MRD-negative Patienten einen Rückfall erleiden können, machen diese Ergebnisse deutlich, wie wichtig die Bewertung der Patienten zum Diagnosezeitpunkt und deren Überwachung während der Behandlung und der Remission ist. Außerdem wird nahelegt, dass dieser Ansatz für die Anpassung von Behandlungsstrategien in zukünftigen klinischen Studien verwendet werden kann.“

Studienergebnisse

Die IFM-2009-Studie analysierte die Beziehung zwischen MRD-Status, OS und PFS zwischen zwei Behandlungsarmen. In der in Blood veröffentlichten Studie wurde eine Untergruppe von Patienten (N=224) unter Verwendung des NGS-MRD-Testverfahrens vor der Erhaltungstherapie analysiert und 183 Patienten wurden nach der Erhaltungstherapie bewertet. DNA wurde aus gefrorenen Knochenmarkproben entnommen und mit einer früheren Version von Adaptives NGS-MRD-Assay sequenziert. Diese wurde von dem Unternehmen Sequenta Inc. entwickelt, das von Adaptive Biotechnologies im Januar 2015 übernommen wurde. Seit der Akquisition hat Adaptive die Technologien mit seinem derzeitigen MRD-Assay, das unter der Bezeichnung clonoSEQ®bekannt ist, kombiniert.

Ein negativer MRD-Befund wurde mit einer verlängerten PFS vor (P<0,001) und nach Abschluss (P<0,001) der Erhaltungstherapie assoziiert, was zeigt, dass das NGS-MRD-Testverfahren einen hohen Vorhersagewert für die Ergebnisse hat. Die PFS war wesentlich länger bei Patienten, die einen MRD-negativen Status erzielten und aufrechterhielten (<10-6) als bei Patienten, die MRD-positiv waren (P<0,001). Das Progressionsrisiko war bei Patienten mit einem MRD-Level von 10-6?10-5 fast doppelt so hoch wie bei Patienten, die MRD-negativ (<10-6) zu Beginn der Erhaltungstherapie (HR=1,94; 95 % CI: 1,03 bis 3,63; P=0,04) waren und fast dreimal höher als bei Patienten, bei denen MRD nach Abschluss der Erhaltungstherapie (HR= 2,81; 95 % CI: 1,50 bis 5,24; P=0,001) festgestellt wurde.

Die Gesamtüberlebensrate war bei MRD-negativen Patienten ebenfalls wesentlich höher als bei MRD-positiven Patienten. Die Gesamtüberlebensrate nach vier Jahren Erhaltungstherapie betrug bei MRD-negativen Patienten 94 % und bei MRD-positiven Patienten 79 % (HR=0,24; 95% CI: 0,11 bis 0,54; P=0,001). Die Gesamtüberlebensrate nach Abschluss der Erhaltungstherapie nach drei Jahren betrug bei MRD-negativen Patienten 96 % und bei MRD-positiven Patienten 86 % (HR= 0,26; 95% CI: 0,10 bis 0,68; P=0,008). Die PFS und OS waren bei Patienten, die einen MRD-negativen Status aufrechterhalten oder am Ende der Erhaltungstherapie einen negativen MRD-Befund erzielen konnten, bedeutend besser, was darauf schließen lässt, dass ein klinischer Bedarf für die Messung der MRD im Verlauf der Zeit besteht (P<0,001; P=0,004).

In der IFM-2009-Studie wurde der MRD-Status auch mittels konventioneller Multiparameter-Durchflusszytometrie gemessen, die eine Myelom-Zelle unter 10.000 gesunden Zellen (10-4) erkennen kann. Durchflussergebnisse wurden zu einem früheren Zeitpunkt im New England Journal of Medicine veröffentlicht.2 Von den 233 Patienten, die in der IMF-2009-Studie auf Basis der Multiparameter-Durchflusszytometrie einen MRD-negativen Befund aufwiesen, waren 113 Patienten (48 %) auf NGS-MRD-Basis MRD-positiv.

„Die IFM-2009-Analyse unterstreicht den Bedarf an einem hochsensiblen, hochpräzisen und zuverlässigen NGS-MRD-Testverfahren, das die Krankheitsbelastung während des gesamten Therapieverlaufs erkennen und überwachen kann. Die Studie liefert weiteres Beweismaterial, dass MRD ein kritischer Endpunkt ist, der routinemäßig in klinische Studien und in die klinische Praxis integriert werden sollte, um die besten Ergebnisse für Patienten sicherzustellen“, so Charles Sang, Senior Vice President of Diagnostics bei Adaptive Biotechnologies. „Adaptive setzt sich weiterhin dafür ein, Ärzten und ihren Patienten ein validiertes, spezifisches und standardisiertes NGS-MRD-Assay bereitzustellen, das regulatorischen Standards entspricht, die Belastung durch Krankheit messen und das Krankheitsmanagement für Patienten mit multiplem Myelom unterstützen kann.“

MRD wird außerdem von der FDA und EMA als Surrogat- oder primärer Endpunkt bei multiplem Myelom und anderen lymphatischen Krankheiten untersucht. Die jüngste FDA-Überprüfung und die Zulassung von Medikamenten, die MRD als klinischen Endpunkt haben, sowie die Aufnahme von MRD bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) in die vor kurzem von der Behörde veröffentlichte Liste von Surrogatendpunkten, zeigt die klinische Aktionsfähigkeit von MRD und betont den Bedarf an einem akkuraten und standardisierten NGS-MRD-Testverfahren.3,4

Die Plattform von Adaptive verwendet NGS, um MRD bei Patienten während der Behandlung und Remission auf präzise und zuverlässige Weise zu erkennen und zu überwachen. Den MRD-Status mit hoher Sensibilität zu bestimmen, kann Ärzten helfen, multiples Myelom und andere lymphatische Krankheiten besser zu handhaben.

Zum Thema minimale Resterkrankung

Minimale residuelle Resterkrankung (MRD) bezieht sich auf Krebszellen, die im Körper einer Person mit lymphatischem Krebs nach der Behandlung zurückbleiben. Diese Zellen können in so geringen Werten vorhanden sein, dass sie durch traditionelle morphologische oder mikroskopische Untersuchungen von Blut und Knochenmark oder durch eine Lymphknotenbiopsie nicht nachweisbar sind.

MRD wird von Ärzten verwendet, um die Krankheitsbelastung bei Patienten festzustellen und zu überwachen. Darüber hinaus bietet sie eine Entscheidungsgrundlage für die Festlegung der Therapie. Richtlinien für die klinische Praxis5,6 empfehlen eine MRD-Bewertung zu mehreren Zeitpunkten während der Behandlung und Erhaltungstherapie bei multiplem Myelom und akuter lymphatischer Leukämie (ALL). Die Richtlinien geben Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) als empfohlenes Testverfahren an. Der prognostische Wert einer MRD-Bewertung wurde bei multiplem lymphatischem Krebs nachgewiesen.7,8 Kontrollierte Studien haben gezeigt, dass selbst kleine Mengen der Krankheit für die Prognose der langfristigen klinischen Ergebnisse eines Patienten äußerst signifikant sind.1,9,10,11,12 Deshalb sind hoch sensible, standardisierte molekulare Technologien für eine zuverlässige Erkennung von MRD erforderlich. Die Messung von MRD wird derzeit als Möglichkeit für die Messung der Wirksamkeit in Arzneimittelstudien geprüft, wobei das Potenzial besteht, die Zulassung von aufkommenden Therapien zu beschleunigen.13

Über IFM 2009

Die jüngsten klinischen Daten aus der IMF-2009-Studie wurden am 6. April 2017 in der Ausgabe des New England Journal of Medicine (N Eng J Med;376:1311-20) veröffentlicht. Die Studie bewertete die Rolle der Transplantation bei Patienten unter 66 Jahren mit neu diagnostiziertem Myelom, die mit Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVD) behandelt werden. Der primäre Endpunkt war PFS. Sekundäre Endpunkte waren OS und MRD-Bewertung unter Verwendung konventioneller Multiparameter-Durchflusszytometrie (eine Myelom-Zelle unter 10.000 gesunden Zellen oder 10-4). NGS-MRD-Tests waren zu Beginn der Studie im Jahr 2008 nicht verfügbar. Detaillierte Informationen zur MRD-Bewertung unter Verwendung der Multiparameter-Durchflusszytometrie-Technik wurden zu einem früheren Zeitpunkt veröffentlicht.2

Über den clonoSEQ® -Assay

Dem clonoSEQ-Assay von Adaptive Biotechnologies wurde die De-Novo-Bezeichnung von der FDA als ein In Vitro Diagnostic (IVD) zur Erkennung und Überwachung von Minimaler Resterkrankung (Minimal Residual Disease, MRD) in Patienten mit multiplem Myelom (MM) und B-Zell akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) unter Verwendung von DNA von Knochenmarkproben gewährt. Er identifiziert und quantifiziert spezifische DNA-Sequenzen, die in bösartigen Zellen vorliegen, sodass Ärzte die Patienten auf Veränderungen bei der Krankheitsbelastung während und nach der Behandlung überwachen können. Dieser robuste Assay bietet empfindliche und genaue Messung von Resterkrankung, anhand derer Ärzte das Behandlungsergebnis für den Patienten vorhersagen, die Reaktion auf die Therapie im Verlauf der Zeit und den Patienten während Remission überwachen und potenzielle Rückfälle erkennen können. Der clonoSEQ-Assay ist ein Single-Site-Assay, der bei Adaptive Biotechnologies ausgeführt wird. Er ist auch als ein CLIA-kontrollierter, im Labor entwickelter Test-Service (LDT) zur Verwendung bei anderen Lymphomen erhältlich.

clonoSEQ wurde gemäß dem De Novo-Verfahren zur Prüfung vor der Markteinführung beurteilt, einem Programm für einige neue Geräte mit niedrigem bis mittlerem Risiko, für die es kein zugelassenes Vorgängerprodukt im Markt gibt.

Wichtige Informationen über die von der FDA zugelassenen Verwendungen von clonoSEQ, einschließlich des vollständigen vorgesehenen Zwecks, Einschränkungen und detaillierte Leistungsdaten finden Sie unter www.clonoSEQ.com/technical-summary.

Über Adaptive Biotechnologies

Adaptive Biotechnologies ist der Pionier und Marktführer in der Kombination von Next Generation Sequencing (NGS) und sachkundiger Bioinformatik zur Profilierung von T-Zell- und B-Zell-Rezeptoren. Adaptive bietet die Genauigkeit und Sensitivität seiner Immunsequenzierungsplattform Forschern und Klinikärzten auf der ganzen Welt an, um bahnbrechende Forschung bei Krebs und anderen immunvermittelten Krankheiten voranzutreiben. Adaptive bringt auch Immunsequenzierungsentdeckungen in die klinische Diagnostik und therapeutische Entwicklung zur Verbesserung der Patientenversorgung ein. Weitere Informationen erhalten Sie unter www.adaptivebiotech.com.

Herve Avet-Loiseau agiert bei Adaptive in einer beratenden Funktion.

1 Perrot A, et al. Blood. 2018: blood-2018-06-858613. Adaptive Biotechnologies lieferte finanzielle Unterstützung für die Studie.

2 Attal M, et al. N Engl J Med. 2017;376(14):1311-1320.

3 BLINCYTO (Blinatumomab) Vollständige Verschreibungsinformationen. Eingeholt am 26. September 2018 von: https://pi.amgen.com/~/media/amgen/repositorysites/pi-amgen-com/blincyto/blincyto_pi_hcp_english.pdf

4 DARZALEX (Daratumumab) Vollständige Verschreibungsinformationen. Eingeholt am 26. September 2018 von: http://www.janssenlabels.com/package-insert/product-monograph/prescribing-information/DARZALEX-pi.pdf

5 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Multiple Myeloma. V.3.2018.

6 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Acute lymphoblastic leukemia. Version 1.2018.

7 Wu, D, et al. Clin Cancer Res. 201:20(17):4540-9.

8 Korde N, et al. JAMA Oncol. 2015:1(6):746-54.

9 Dimopoulos MA, et al. N Engl J Med. 2016;375:1319-1331.

10 Pulsipher M, et al. Blood. 2015;125(22):3501-8. Adaptive Biotechnologies lieferte finanzielle Unterstützung für die Studie.

11 Mannis GN, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2016; 22:1030-1036. Adaptive Biotechnologies lieferte finanzielle Unterstützung für die Studie.

12 Logan AC, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(9):1307-13. Adaptive Biotechnologies lieferte finanzielle Unterstützung für die Studie. Der Arzt wurde für die Teilnahme an von Adaptive gesponserten Beratungsgesprächen entlohnt.

13 Avet-Loiseau H. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016; 35e425-30.

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