Takeda, Ergebnisse

Takeda präsentiert Ergebnisse von Phase-1 / 2-Studien zu NINLARO™ bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom und als Erhaltungstherapie bei MM

23.06.2017 - 22:04:25

Takeda präsentiert Ergebnisse von Phase-1/2-Studien zu NINLARO™ bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom und als Erhaltungstherapie bei MM. Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) gab heute bekannt, dass Ergebnisse aus zwei klinischen Studien der Phase 1/2 zu NINLARO™ (Ixazomib) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom im Rahmen von Vorträgen auf der Jahrestagung 2017 der Europäischen Gesellschaft für Hämatologie (European Hematology Association, EHA) am Samstag, dem 24. Juni, 11.45 – 12.00 Uhr MESZ, und Sonntag, dem June 25, 8.15– 8.30 Uhr MESZ, präsentiert werden. Beide Studien untersuchten NINLARO plus Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die sich keiner Stammzelltransplantation (SCT), unterzogen, gefolgt von einer Erhaltungs-Monotherapie mit Ixazomib. NINLARO ist zurzeit nicht für die Behandlung des neu diagnostizierten multiplen Myelom oder als Erhaltungstherapie zugelassen.

Tiefes und anhaltendes Ansprechen mit wöchentlich Ixazomib, Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom: Langzeit-Follow-up bei Patienten, die sich keiner SCT unterzogen (Abstract S408, Vortrag um 11.45 Uhr MESZ am 24. Juni 2017 im Messezentrum IFEMA Madrid, Halle A)

Im Rahmen dieser Phase-1/2-Studie erhielten Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom wöchentlich oral Ixazomib (1,68 – 3,95 mg/m2 in Phase 1 und 4,0 mg in Phase 2) plus Lenalidomid und Dexamethason für bis zu zwölf 28-tägige Induktionszyklen. Von den 65 in die Studie aufgenommene Patienten setzten 42 die Studientherapie fort und schieden nicht frühzeitig aus der Studie aus, um sich einer SCT zu unterziehen. Nach der Initialtherapie erhielten 25 Patienten wöchentlich Ixazomib als Monotherapie in der zuletzt während der Induktionstherapie verabreichten Dosis. Diese Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Zu den Hauptergebnissen, die Dr. Shaji Kumar von der Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA, vorstellt, gehören:

Patienten, die sich keiner SCT unterzogen und mit Ixazomib plus Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, erzielten hohe Ansprechraten, ein Zeichen der Wirkung dieses Therapieschemas Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55,2 Monaten lag das bestätigte Gesamtansprechen (ORR) bei 80%, die Rate des kompletten plus sehr guten partiellen Ansprechens (CR+VGPR) bei 63% und die Rate des kompletten Ansprechens bei 32% Bei den Patienten mit sCR/CR und erfolgter Untersuchung auf minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease, MRD) fand sich bei 6 von 7 (86 %) Patienten keine MRD. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 29,4 Wochen. Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde bei der mediane Nachbeobachtungszeit von 55,2 Monaten nicht erreicht; die Vier-Jahres-Landmark-OS-Schätzung lag bei 82 Prozent. Insgesamt hatten 86 Prozent der Patienten unerwünschte Ereignisse (UE) 3. oder höheren Grades und bei 52 Prozent der Patienten traten schwere UE auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse dritten oder höheren Grades waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Durchfall, Rückenschmerzen, Erbrechen, diverse Hautausschläge, periphere Neuropathie und Übelkeit. Von den zwei Patienten, die im Rahmen der Studie verstarben, wurde der eine Todesfall als behandlungsbedingt angesehen, der andere auf eine durch das Respiratorische Synzytial-Virus hervorgerufene Pneumonie zurückgeführt. Nach Beendigung von 12 Zyklen der Induktionstherapie mit Lenalidomid und Dexamethason erhielten 25 Patienten im weiteren Verlauf Ixazomib als Mono-Erhaltungstherapie Eine zunehmende Tiefe des Ansprechens wurde bei einigen Patienten beobachtet, die eine Erhaltungstherapie mit Ixazomib als Monotherapie erhielten; bei 32 Prozent der Patienten verbesserte sich das Ansprechen während der Erhaltungstherapie. Das Auftreten der häufigsten UE 3. oder höheren Grades und unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), zu denen Neutropenie, Thrombozytopenie, Rückenschmerzen und diverse Hautauschläge gehörten, beschränkte sich fast ausschließlich auf die Phase der Induktionstherapie. Während der Erhaltungstherapie wurden im Vergleich zur Induktionsphase über weniger Toxizitäten berichtet.

„Ausgehend von den zunehmenden Daten, die dafür sprechen, dass eine Langzeittherapie möglicherweise das klinische Ergebnis verbessern kann, konzentrierte sich diese Phase-1/2-Studie auf die kontinuierliche Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom“, so der Hauptprüfer der Studie Shaji Kumar, MD, von der Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA. „In der Studie wurden Patienten untersucht, die wöchentlich Ixazomib plus Lenalidomid und Dexamethason als Induktionstherapieschema erhielten, an das sich eine Erhaltungstherapie mit Ixazomib als Monotherapie anschloss. Die Studienergebnisse zeigten, dass Patienten ein tiefes Ansprechen auf die Monotherapie und ein medianes progressionsfreie Überleben von mehr als zwei Jahren aufwiesen. Wir werden unsere Bemühungen, zusätzliche Daten zu Ixazomib im Rahmen der Prüf-Erhaltungstherapie zu sammeln, fortsetzen.”

Zweimal wöchentlich Ixazomib plus Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom: Langzeit-Nachbeobachtungs-Ergebnisse bei Patienten, die sich keiner Stammzelltransplantation (SCT) unterzogen (Abstract S780, Vortrag um 8.15 Uhr MESZ am 25. Juni 2017 im IFEMA Madrid, Halle D)

Diese Phase-1/2-Studie untersuchte die Therapie mit zweimal wöchentlich oral Ixazomib (3,0 oder 3,7 mg) plus Lenalidomid und Dexamethason für bis zu sechszehn 21-tägige Zyklen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit zweimal wöchentlich Ixazomib (in letzter tolerierter Dosis) als Monotherapie. Von den 64 in die Studie aufgenommenen Patienten setzten 41 die Studientherapie fort und brachen die Studie nicht frühzeitig ab, um sich einer SCT zu unterziehen.

Zu den Hauptergebnissen, die von Deborah Berg, Senior Scientific Director, Oncology Clinical Research, Takeda, für Dr. Paul Richardson, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts, USA, vorgetragen werden, gehören:

Bei Patienten, die sich keiner SCT unterzogen, ging die Initialtherapie mit zweimal wöchentlich Ixazomib plus Lenalidomid und Dexamethason mit tiefem Ansprechen einher Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47 Monaten betrug die ORR 92 Prozent, die CR + VGPR-Rate 69 Prozent und die CR-Rate 31 Prozent Bei den Patienten mit sCR/CR und erfolgter Untersuchung auf minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease, MRD) fand sich bei 6 von 7 (86 %) Patienten keine MRD. Das mediane PFS der Patienten betrug 24,9 Monaten und das mediane OS war nicht abschätzbar; die Drei-Jahres-Landmark-OS-Schätzung lag bei 86 Prozent. Insgesamt hatten 85 Prozent der Patienten UE 3. oder höheren Grades und bei 54 Prozent der Patienten traten schwere UE auf. Zu den häufigsten UE 3. oder höheren Grades gehörten diverse Hautausschläge, Hyperglykämie, periphere Neuropathie, periphere Ödeme, Thrombozytopenie und Neutropenie. Es trat im Rahmen der Studie ein therapiebedingter Todesfall aufgrund von Herz-Kreislauf- und Atemstillstand auf. Nach Beendigung der Induktionstherapie erhielten 18 Patienten im weiteren Verlauf zweimal wöchentlich Ixazomib als Mono-Erhaltungstherapie Patienten mit Erhaltungstherapie erhielten median 31,5 Behandlungszyklen Bei 22 Prozent der Patienten verbesserte sich das Ansprechen während der Erhaltungstherapie Bei 44 Prozent der Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhielten, traten UE 3. und höheren Grades und UAW erstmals im 17. Zyklus oder danach auf. Die häufigsten UE 3. und höheren Grades und UAW waren Hyperglykämie, diverse Hautausschläge, Durchfall, Erbrechen, periphere Neuropathie, Übelkeit und Neutropenie.

„Für die Hinzunahme von Ixazomib – ein erster Vertreter der neuen Arzneimittelklasse der oralen Proteasomhemmer – zur Dualtherapie wurde gezeigt, dass sie die Wirksamkeit der Behandlung bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom wesentlich erhöht“, erläutere der Hauptprüfer Paul Richardson, MD, vom Dana-Farber Cancer Institute. „In dieser Phase-1/2-Studie zum neu diagnostizierten multiplen Myelom führte die Therapie mit Ixazomib plus Lenalidomid und Dexamethason nicht nur zu einem hochwertigen Ansprechen bei zweimal wöchentlicher Verabreichung, sondern auch zu einer ermutigenden Vertiefung des Ansprechens im Verlauf bei den Patienten, die keine Stammzelltransplantation erhielten. Außerdem fand sich ein eindrucksvoller klinischer Nutzen bei den Patienten, die nach erfolgreicher Induktions-/Remissionstherapie im Rahmen dieser nur orale Präparate verwendenden Strategie sich einer Erhaltungstherapie mit Ixazomib als Monotherapie unterzogen.”

Informationen zum multiplen Myelom

Das multiple Myelom ist eine Krebserkrankung der Plasmazellen des Knochenmarks. Beim multiplen Myelom entartet eine Gruppe von monoklonalen Plasmazellen bzw. Myelomzellen und vermehrt sich. Diese bösartigen Plasmazellen können in vielen Knochen im Körper Schaden anrichten, was zu Kompressionsfrakturen, lytischen Knochenläsionen und damit verbundenen Schmerzen führen kann. Das multiple Myelom kann eine Reihe ernsthafter Gesundheitsprobleme nach sich ziehen und die Knochen, das Immunsystem, die Nieren und die Zahl der roten Blutkörperchen beinträchtigen. Zu den häufiger auftretenden Beschwerden gehören Knochenschmerzen sowie Müdigkeit, ein Symptom der Anämie. Das multiple Myelom ist eine seltene Krebsart mit jährlich rund 114.000 neuen Fällen weltweit.

Über NINLAROTM (Ixazomib)-Kapseln

NINLAROTM (Ixazomib) ist ein oraler Proteasomhemmer, der auch über das Therapiekontinuum beim multiplen Myelom sowie bei systemischer Leichtketten-Amyloidose (AL) untersucht wird. Es war der erste orale Proteasomhemmer, der in klinischen Studien der Phase 3 untersucht wurde und eine Zulassung erhielt. NINLARO wurde im November 2015 nach einem vorrangigen Prüfungsverfahren (Priority Review) von der US-Gesundheitsbehörde FDA und im November 2016 von der Europäischen Kommission zugelassen. In den USA und Europa ist NINLARO in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom indiziert, die zuvor mindestens eine Therapie erhalten haben.

Ixazomib wurde der Orphan-Drug-Status bei multiplem Myelom im Jahr 2011 in den USA und Europa sowie bei AL-Amyloidose im Jahr 2012 in den USA und Europa zuerkannt. Ixazomib wurde im Jahr 2014 von der FDA der Status einer bahnbrechenden Therapie (Breakthrough Therapy) bei rezidivierter oder refraktärer systemischer Leichtketten-Amyloidose (AL) zuerkannt.

TOURMALINE, das umfassende klinische Entwicklungsprogramm zu Ixazomib, unterstreicht erneut das anhaltende Streben von Takeda, innovative Therapien für Menschen mit multiplem Myelom und die Gesundheitsfachkräfte, die sie behandeln, rund um den Globus zu entwickeln. Zu TOURMALINE gehören insgesamt fünf laufende Zulassungsstudien – vier untersuchen alle größeren Gruppen von Patienten mit multiplem Myelom und eine befasst sich mit Leichtketten-Amyloidose:

TOURMALINE-MM1 zur Prüfung von Ixazomib gegenüber Placebo in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom. TOURMALINE-MM2 zur Prüfung von Ixazomib gegenüber Placebo in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom. TOURMALINE-MM3 zur Prüfung von Ixazomib gegenüber Placebo als Erhaltungstherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom nach einer Induktionstherapie und autologen Stammzelltransplantation (ASCT) TOURMALINE-MM4 zur Prüfung von Ixazomib gegenüber Placebo als Erhaltungstherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die sich keiner ASCT unterzogen. In diese Studie werden zurzeit Patienten aufgenommen. TOURMALINE-AL1 zur Prüfung von Ixazomib plus Dexamethason gegenüber einer vom Arzt aus einer Auswahl von Standardtherapien bestimmten Behandlung bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AL-Amyloidose. In diese Studie werden zurzeit Patienten aufgenommen. TOURMALINE-MM5 zur Prüfung von Ixazomib plus Dexamethason gegenüber Pomalidomid plus Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom, die gegen Lenalidomid resistent geworden sind. TOURMALINE-MM6 zur Prüfung von Ixazomib gegenüber Placebo in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom, die von einem Bortezomib-basierten Dreifach-Induktionstherapieschema überwechseln.

Zusätzlich zum TOURMALINE-Studienprogramm wird Ixazomib derzeit in mehreren therapeutischen Kombinationen bei verschiedenen Patientenpopulationen weltweit im Rahmen von Prüfer-initiierten Studien (IIT) untersucht.

NINLAROTM (Ixazomib): weltweite wichtige Sicherheitshinweise

BESONDERE WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN

Thrombozytopenie wurde bei der Einnahme von NINLARO berichtet (28 % vs. 14 % mit dem NINLARO- bzw. Placebo-Schema). Thrombozytenwerte erreichten ihren Tiefststand zwischen dem 14. und 21. Tag des jeweiligen 28-tägigen Therapiezyklus und erholten sich bis zum Start des nächsten Zyklus auf den Ausgangswert. Dies führte nicht zu vermehrten Blutungsereignissen oder Thrombozytentransfusionen. Während der Behandlung mit NINLARO ist der Thrombozytenwert mindestens monatlich zu überwachen und in den ersten drei Zyklen ist eine häufigere Überwachung in Betracht zu ziehen. Eine Thrombozytopenie ist entsprechend den Empfehlungen der Standard-Leitlinien mit Dosisanpassung und Thrombozytentransfusionen zu behandeln.

Gastrointestinale Toxizitäten wurden mit dem NINLARO- und Placebo-Schema berichtet, beispielsweise Durchfall (42 % vs. 36 %), Obstipation (34 % vs. 25 %), Übelkeit (26 % vs. 21 %) und Erbrechen (22 % vs. 11 %). Gelegentlich machten diese die Gabe von Medikamenten gegen Erbrechen und Durchfall sowie eine Supportivtherapie erforderlich.

Periphere Neuropathie wurde mit NINLARO berichtet (28 % vs. 21 % mit dem NINLARO- bzw. Placebo-Schema). Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung war eine periphere sensorische Neuropathie (19 % und 14 % in der Gruppe mit dem NINLARO- bzw. Placebo-Schema). Eine periphere motorische Neuropathie trat bei keinem der beiden Schemata häufig auf (< 1%). Patienten sollten auf Anzeichen einer peripheren Neuropathie überwacht werden. Gegebenenfalls ist die Dosis nach Bedarf anzupassen.

Periphere Ödeme  wurden mit NINLARO berichtet (25 % vs. 18 % mit dem NINLARO- bzw. Placebo-Schema). Die zugrundeliegenden Ursachen sollten abgeklärt werden. Falls erforderlich, sollten die Patienten eine unterstützende Behandlung erhalten. Eine Dosisanpassung sollte bei Dexamethason gemäß Fachinformation oder bei NINLARO beim Auftreten von schwerwiegenden Symptomen erfolgen.

Hautreaktionen traten bei 19 Prozent der Patienten mit dem NINLARO-Schema im Vergleich zu 11 Prozent der Patienten mit dem Placebo-Schema auf. Die häufigste Form von Hautausschlag war bei beiden Schemata ein makulopapulöser und makulärer Ausschlag. Ausschläge sind mit Supportivtherapie, Dosisanpassung oder Absetzen des Medikaments zu behandeln.

Hepatotoxizität Über medikamenteninduzierte Leberschädigung, hepatozelluläre Schädigung, Fettleber und cholestatische Hepatitis wurden bei mit NINLARO behandelten Patienten nicht häufig berichtet. Die Leberwerte sollten regelmäßig kontrolliert werden und bei Symptomen 3. und 4. Grades sollte eine Dosisanpassung erfolgen.

Schwangerschaft NINLARO kann zu einer Schädigung des ungeborenen Lebens führen. Zeugungsfähigen Männern und gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung und über weitere 90 Tage nach der letzten NINLARO-Gabe Verhütungsmethoden zu verwenden. Aufgrund der möglichen Gefahr für das Ungeborene sollten gebärfähige Frauen während der Behandlung mit NINLARO eine Schwangerschaft verhüten. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva verwenden, sollen zusätzliche eine Barrieremethode zur Verhütung einsetzen.

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob NINLARO oder seine Abbauprodukte in die Muttermilch übergehen. Aufgrund möglicher unerwünschter Ereignisse bei gestillten Säuglingen, sollten die mit NINLARO behandelten Patientinnen abstillen.

SPEZIELLE PATIENTENPOPULATIONEN

Eingeschränkte Leberfunktion: Die Anfangsdosis von NINLARO ist auf 3 mg bei Patienten mit mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leberfunktion zu reduzieren.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichten Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) ist die Anfangsdosis von NINLARO auf 3 mg zu reduzieren. NINLARO ist nicht dialysierbar und kann daher unabhängig von der Dialysezeitplanung verabreicht werden.

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN

Von der gleichzeitigen Anwendung von NINLARO und starken CYP3A-Induktoren ist abzusehen.

NEBENWIRKUNGEN

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 20 Prozent der mit dem NINLARO-Schema behandelten Patienten bzw. häufiger als mit dem Placebo-Schema auftraten, waren Durchfall (42 % vs. 36 %), Obstipation (34 % vs. 25 %), Thrombozytopenie (28 % vs. 54 %), periphere Neuropathie (28 % vs. 21 %), Übelkeit (26 % vs. 21 %), periphere Ödeme (25 % vs. 18 %), Erbrechen (22 % vs. 11 %) und Rückenschmerzen (21 % vs. 16 %). Zu den schweren Nebenwirkungen, die bei mindestens 2 Prozent der Patienten auftraten, gehörten Thrombozytopenie (2 %) und Durchfall (2%). Für jede Nebenwirkung wurde eins oder mehrere der drei Arzneimittel bei ? 1 Prozent der Patienten mit NINLARO-Schema abgesetzt.

Die EU-Fachinformation finden Sie unter http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf
Die US-Verschreibungsinformationen finden Sie unter https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf
Die kanadische Produktmonographie finden Sie unter http://www.takedacanada.com/ninlaropm

Über Takeda

Takeda Pharmaceutical Company Limited ist ein global tätiges, forschungs- und entwicklungsorientiertes Pharmaunternehmen, das sich für bessere Gesundheit und eine bessere Zukunft für Patienten einsetzt, indem es wissenschaftliche Erkenntnisse in lebensverändernde Medikamente umwandelt. Takeda konzentriert seine Forschungs- und Entwicklungsbemühungen auf Onkologie, Gastroenterologie, Impfstoffe und mit dem Zentralnervensystem zusammenhängende Therapiebereiche sowie Impfstoffe. Takeda führt sowohl intern als auch über Partner Forschungs- und Entwicklungsaufgaben aus, um dadurch bei Innovationen an vorderster Front zu bleiben. Neue innovative Produkte, insbesondere in der Onkologie und Gastroenterologie, sowie seine Präsenz in Wachstumsmärkten treiben das Wachstum von Takeda voran. Mehr als 30.000 Mitarbeiter setzen sich bei Takeda für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten ein und arbeiten in über 70 Ländern mit Partnern im dortigen Gesundheitswesen zusammen. Weitere Informationen finden Sie unter http://www.takeda.com/news.

Weitere Informationen über Takeda finden Sie auf der Unternehmenswebsite unter www.takeda.com Weitere Informationen über Takeda Oncology, die Marke für die globale Onkologie-Sparte von Takeda Pharmaceutical Company Limited, finden Sie unter www.takedaoncology.com.

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